Duffy-Antigen

Dat Duffy-Antigen, ok: Duffy-Fakter, Duffy-Rezepter oder DARC (vun’t eng. Duffy antigen/receptor for chemokines) is en Protein, dat in de Zellmembran vun Ro’e Bloodkörpers, Endothelzellen un Nervenzellen vun Warveldeerten vörkummt.

Översicht

DARC is en Rezepter ut de Familie vun de Chemokinrezepters, de sweren Chemokinen mit CC- as ok welke mit CXC_Motiv binnt. Ofschoonst de Rezepter phylogeneetsch un strukturell dör sien söven Helices, de de Zellmembran dörspannen doot, to de G-Protein-koppelten Rezepters toordent warrn kann, is he nich in de Laag, över G-Proteinen Signalen wietertoleiden. Sien physioloogsche Rull is to’n groten Deel unkloor. Dat warrt doröver diskuteert, wat he en Funkschoon as Chemokinfanger oder as Transporter för Chemokinen dör dat Endothel hett. Pathophysioloogsch hett de Duffy-Rezepter en grote Bedüden bi’t Andocken vun de Malaria-Krankmakers Plasmodium vivax un Plasmodium knowlesi an ro’e Bloodkörpers.

Sien Naam hett DARC vun en Patient, de „Duffy“ heten hett, un in den sien Blood de Rezepter 1950 as en för TRansfusionsreakschonen verantwoortlich Antigen nawiest worrn is ^[1]. Mit dat tweete Antigen, dat 1951 funnen worrn is, hett sik en Bloodgrupp rutbillt, in de vundaag dree Antikörpers bi Minschen ünnerscheedt warrt.

Vörkamen

Ribonukleinsüür (RNA) för DARC kann in utrecken Mengden sünners in Retikulozyten, de direkten Vörlöperzellen vun de Erythrozyten (Ro’e Bloodkörpers), nawiest warrn. Se is ok verantweoortlich för dat Vörkamen vun’t Duffy-Antigen in de Membran vun riepe Erythrozyten. Butendem finnt sik DARC-RNA ok in verschedene Organen as den Bregen, de Milt, dat Knakenmark un de Lung. Tyypsch is ok en Utbilln op Endothelzellen vun Venolen un in Purkinjezellen vun’n Lüttbregen^[2].

Biochemie

Genetik

De Duffy-Fakter is en Membranprotein, dat dör en Gen op dat Chromosom 1 un de Gensteed 1q21-q22 koddert warrt. Alternativ Splicing föhrt to twee verschedene Splicevarianten, de sik in jemehr extrazellulären N-terminalen Aminosüürsequenz ünnerscheden doot. De Polymorphismus vun’t Duffy-Antigen is för de verschedenen Phänotypen vundat Duffy-Bloodgruppensystem verantwoortlich. En Polymorphismus an de Steed 42 vun de Aminosüürsequenz föhrt top de Phänotypen Fy(a+b-), Fy(a-b+) un Fy(a+b+). En homozygoten Polymorphismus in’t Promoterrebeet vun DARC, de in Afrika to mehr as 90 % vörkummt, föhrt to’n Duffy-negativen Fy(a-b-)-Phänotyyp mit en Fehlen Utdruck vun’t Antigen op de Erythrozyten^[3]^[4].

Struktur

DARC is as de mit em verwandten Chemokinrezepters strukturell vun sien söven Helices prägt, de dör de Zellmembran spannt. De Aminosüürsequenz wiest en ruchweg 25 %ige strukturelle Homologie to annere Chemokinrezepters^[2]. Liekers fehlt bi dat Rezepterprotein de för G-Protein-koppelten Rezepter vun de Rhodopsin-Familie (Klass A) tyypschen un mit dat Aktiveren vun G-Protein assozieerten DRY- un NPXXY-Motiven^[5].

Rezepteraktiveren un Signalwieterleiden

Dat Duffy-Antigen kann en Reeg vun sweren Chemokinen binnen. Annes as annere Chemokinrezepters wiest DARC keen Selektivität för CC- oder CXC-Chemokinen. De hööchste Affinität hebbt CXCL1, CXCL7, CXCL8, CCL2 un CCL5^[2]. Na en Ligandenbinnen is DARC nich in de Laag över G-Proteinen Signalen wietertoleiden. Ok annere Weeg för de Signaltransdukschoon över dissen Rezepter künnen opstunns noch nich nawiest warrn. Anners as bi annere Chemokinrezepters sünd för den Duffy-Rezepter keen direkten chemotaktischen Effekten nawiesbor. Blots en zelluläre Opnahm un Transzytoos vun de bunnen Chemokinen laat vermoden, dat de Duffy-Fakter mööglicherwies en Rull speelt bi’n Afbo, bi’t Spiekern oder bi’n Transport vun sweren Chemokinen^[3].

Funkschoon

Sweren

Dat selektive Binnen vun sweren Chemokinen un en starkere Utprägen in’t Geweev, dat vun en Sweer bedrapen is, düüt op en Bedeeligen vun DARC an Sweervörgang hen.

Malaria

An’n besten Utforscht is de Rull vun DARC as Intrittsrezepter för de Malaria-Krankmakers Plasmodium vivax un Plasmodium knowlesi in Erythrozyten. Duffy-negative Personen (Fy(a-b-)-Phäänotyp), de as Folg vun en Polymorphismus in’t Promoterrebeet keen Duffy-Antigen op ro’e Bloodkörpers utbilln künnt, sünd gegenöver disse Malaria-Krankmakers resistent. De Selekschoonsdruck op den afrikaanschen Eerddeel, de dormit tosamenhangt, hett dorto föhrt, dat disse Phänotyyp vör allen in’t Äquaterrebeet un in’t süüdliche Afrika vörherrschen deit.

Dat Duffy-Binnenprotein vun Plasmodium vivax, dat an’t Duffy-Antigen anbinnt, is en Teel för’t Entwickeln vun therapeutische Antikörpers un Empstoffen gegen de Malariaform, de dör dissen Krankmaker utlöst warrt ^[6]^[7].

Borns

↑ Horne, K., Woolley, I.J.: Shedding light on DARC: the role of the Duffy antigen/receptor for chemokines in inflammation, infection and malignancy, Inflamm. Res., Bd. 58 (8), S. 431–5, 2009, doi:10.1007/s00011-009-0023-9 [1]
↑ ^a ^b ^c Murphy, P.M., Baggiolini, M., Charo, I.F. et al.: International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors, Pharmacol. Rev, Bd. 52 (1), S. 145–76, 2000 [2]
↑ ^a ^b Pruenster, M., Rot, A.: Throwing light on DARC, Biochem. Soc. Trans. Bd. 34 (Pt 6), S. 1005–8, 2006, doi:10.1042/BST0341005 [3]
↑ Walton, R.T., Rowland-Jones, S.L.: HIV and chemokine binding to red blood cells--DARC matters, Cell Host Microbe Bd. 4 (1), S. 3–5, 2008, doi:10.1016/j.chom.2008.06.006 [4]
↑ de Brevern, A.G., Autin, L., Colin, Y., Bertrand, O., Etchebest, C.: In silico studies on DARC, Infect Disord Drug Targets Bd. 9 (3), S. 289–303, 2009 [5]
↑ Beeson, J.G., Crabb, B.S.: Towards a vaccine against Plasmodium vivax malaria, PLoS Med., Bd. 4 (12), S. e350, 2007, doi:10.1371/journal.pmed.0040350 [6]
↑ Grimberg, B.T., Udomsangpetch, R., Xainli, J. et al.: Plasmodium vivax invasion of human erythrocytes inhibited by antibodies directed against the Duffy binding protein, PLoS Med., Bd. 4 (12), S. e337, 2007, doi:10.1371/journal.pmed.0040337 [7]

[pmid19290478-1] Horne, K., Woolley, I.J.: Shedding light on DARC: the role of the Duffy antigen/receptor for chemokines in inflammation, infection and malignancy, Inflamm. Res., Bd. 58 (8), S. 431–5, 2009, doi:10.1007/s00011-009-0023-9 [1]

[pmid10699158-2] Murphy, P.M., Baggiolini, M., Charo, I.F. et al.: International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors, Pharmacol. Rev, Bd. 52 (1), S. 145–76, 2000 [2]

[pmid17073738-3] Pruenster, M., Rot, A.: Throwing light on DARC, Biochem. Soc. Trans. Bd. 34 (Pt 6), S. 1005–8, 2006, doi:10.1042/BST0341005 [3]

[pmid18621004-4] Walton, R.T., Rowland-Jones, S.L.: HIV and chemokine binding to red blood cells--DARC matters, Cell Host Microbe Bd. 4 (1), S. 3–5, 2008, doi:10.1016/j.chom.2008.06.006 [4]

[pmid19519483-5] Brevern, A.G., Autin, L., Colin, Y., Bertrand, O., Etchebest, C.: In silico studies on DARC, Infect Disord Drug Targets Bd. 9 (3), S. 289–303, 2009 [5]

[pmid18092888-6] Beeson, J.G., Crabb, B.S.: Towards a vaccine against Plasmodium vivax malaria, PLoS Med., Bd. 4 (12), S. e350, 2007, doi:10.1371/journal.pmed.0040350 [6]

[pmid18092885-7] Grimberg, B.T., Udomsangpetch, R., Xainli, J. et al.: Plasmodium vivax invasion of human erythrocytes inhibited by antibodies directed against the Duffy binding protein, PLoS Med., Bd. 4 (12), S. e337, 2007, doi:10.1371/journal.pmed.0040337 [7]

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]